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Prix Nobel de médecine 2024 pour deux chercheurs américains en génétique
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STOCKOLM 07/10 - Avec le prix Nobel de cette année, l'Académie royale suédoise des sciences honore 2 chercheurs américains pour la découverte d'un principe fondamental de régulation de l'activité des gènes : Victor Ambros (University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts) et Gary Ruvkun (Massachusetts General Hospital et Harvard Medical School, Boston, Massachusetts) ont découvert les microARN, une nouvelle classe de molécules d'ARN.
Victor Ambros et Gary Ruvkun. © Ill. Niklas Elmehed/Nobel Prize Outreach
Victor Ambros et Gary Ruvkun. © Ill. Niklas Elmehed/Nobel Prize Outreach
« La découverte révolutionnaire d'Ambros et Ruvkun dans le petit ver C. elegans était inattendue. Elle a révélé une nouvelle dimension de la régulation des gènes, essentielle pour toutes les formes de vie complexes », peut-on lire dans l'éloge [1].
Comment différents types de cellules parviennent-ils à exprimer différentes protéines ?
Le contexte : il est bien connu que l'information génétique circule de l'ADN vers l'ARNm lors de la transcription, puis vers la biosynthèse des protéines. Là, les ARNm sont traduits pour que les protéines soient produites conformément aux instructions génétiques stockées dans l'ADN.
Seulement, différents types de cellules ou de tissus expriment des ensembles uniques de protéines. Comment cela est-il possible ? La réponse réside dans la régulation précise de l'activité des gènes, de sorte que seul le bon ensemble de gènes soit actif dans chaque type de cellule spécifique. C'est ainsi que les cellules musculaires, les cellules intestinales et différents types de cellules nerveuses, par exemple, peuvent remplir leurs fonctions.
En outre, l'activité des gènes doit être constamment ajustée avec précision afin d'adapter les fonctions cellulaires aux conditions changeantes de notre corps et de l'environnement. Lorsque la régulation des gènes se dérègle, cela peut entraîner des maladies graves telles que le cancer, le diabète ou les maladies auto-immunes. C'est pourquoi la compréhension de la régulation de l'activité des gènes est un objectif important depuis de nombreuses décennies.
Dans les années 1960, les chercheurs avaient certes montré que des protéines spécialisées, appelées facteurs de transcription, pouvaient se lier à certaines zones de l'ADN et contrôler le flux d'informations génétiques en déterminant quels ARNm étaient produits. Depuis lors, des milliers de facteurs de transcription ont été identifiés. Pendant longtemps, les scientifiques ont pensé que les grands principes de la régulation des gènes avaient été élucidés. Mais ils sont loin du compte.
Recherche sur le nématode
À la fin des années 1980, Ambros et Ruvkun étaient post-doctorants dans le laboratoire de Robert Horvitz, qui a reçu le prix Nobel en 2002 en même temps que Sydney Brenner et John Sulston. Dans le laboratoire d'Horvitz, ils ont étudié le nématode C. elegans, un ver relativement discret de seulement 1 mm de long.
Malgré sa petite taille, C. elegans possède de nombreux types de cellules spécialisées, comme des cellules nerveuses et musculaires, que l'on retrouve également chez des animaux plus grands et plus complexes, ce qui en fait un modèle animal très apprécié.
Ambros et Ruvkun se sont intéressés aux gènes qui garantissent que différents types de cellules se développent au bon moment. Ils ont étudié 2 souches de vers mutants, lin-4 et lin-14, qui présentent des défauts dans l'activation temporelle de certains gènes au cours du développement. Les lauréats voulaient identifier les gènes mutés et comprendre leur fonction.
Ambros avait auparavant montré que le gène lin-4 était apparemment un régulateur négatif du gène lin-14. On ignorait toutefois comment l'activité de la lin-14 était bloquée.
La collaboration scientifique apporte la percéeAprès sa période postdoctorale, Ambros a analysé le mutant lin-4 dans son laboratoire nouvellement installé à l'université de Harvard. Une cartographie méthodique a permis de cloner le gène et a abouti à un résultat inattendu : le gène lin-4 produisait une molécule d'ARN inhabituellement courte, à laquelle il manquait un code pour la synthèse des protéines. Ces résultats surprenants ont suggéré que ce petit ARN de lin-4 était responsable de l'inhibition de lin-14.
Parallèlement, Ruvkun a étudié la régulation du gène lin-14 dans son laboratoire nouvellement créé au Massachusetts General Hospital et à la Harvard Medical School. Contrairement à ce que l'on savait à l'époque sur la régulation du gène, il a montré que ce n'est pas la production de l'ARNm de la lin-14 qui est inhibée par la lin-4. La régulation semble intervenir à un stade ultérieur du processus d'expression du gène, à savoir par l'arrêt de la synthèse de la protéine. En outre, une section de l'ARNm de lin-14 nécessaire à l'inhibition par lin-4 a été découverte.
Les deux lauréats ont comparé leurs résultats, ce qui a conduit à une découverte révolutionnaire. La courte séquence de lin-4 correspondait à des séquences complémentaires dans la section pertinente de l'ARNm de lin-14. Ambros et Ruvkun ont mené d'autres expériences qui ont montré que le microARN lin-4 désactivait lin-14 en se liant aux séquences complémentaires de son ARNm, bloquant ainsi la production de la protéine lin-14. Un nouveau principe de régulation des gènes, médié par un type d'ARN jusqu'alors inconnu, le microARN, venait d'être découvert.
Au début, peu d'écho de la part de la communauté scientifiqueLes résultats ont été publiés en 1993 dans Cell. Ils ont d'abord suscité peu d'intérêt. Mais l'intérêt s'est accru en 2000, lorsque le groupe de recherche de Ruvkun a publié la découverte d'un autre microARN, codé par le gène let-7.
Contrairement à lin-4, le gène let-7 était hautement conservé et présent dans tout le règne animal. L'article a suscité un grand intérêt. Dans les années qui ont suivi, des centaines de microARN différents ont été identifiés. Aujourd'hui, les chercheurs savent qu'il existe chez l'homme plus de 1.000 gènes pour différents microARN et que la régulation des gènes par les microARN se retrouve chez tous les organismes multicellulaires.
Outre la cartographie de nouveaux microARN, des expériences menées par plusieurs groupes de chercheurs ont permis d'élucider des mécanismes fondamentaux. Leur liaison entraîne l'inhibition de la synthèse des protéines ou la dégradation des ARNm. Il est intéressant de noter qu'un seul microARN peut réguler l'expression de nombreux gènes différents. Inversement, un seul gène peut être régulé par plusieurs microARN, ce qui permet de coordonner et d'ajuster finement des réseaux entiers de gènes.
La machinerie cellulaire de production de microARN fonctionnels est également utilisée pour produire d'autres petites molécules d'ARN, tant chez les plantes que chez les animaux, par exemple comme moyen de protection des plantes contre les infections virales. Andrew Z. Fire et Craig C. Mello, qui ont reçu le prix Nobel en 2006, ont décrit l'interférence ARN, dans laquelle certaines molécules d'ARNm sont inactivées par l'ajout d'ARN double brin aux cellules.
De petits ARN d'une grande importance physiologiqueLa régulation des gènes par les microARN existe probablement depuis des centaines de millions d'années. Ce mécanisme a permis l'évolution d'organismes de plus en plus complexes.
La recherche génétique a montré que les cellules et les tissus ne se développent pas normalement sans microARN. Une régulation anormale peut conduire au cancer. Des mutations dans les gènes codant pour les microARN provoquent notamment des surdités congénitales, des maladies oculaires et des maladies du squelette. Et des mutations dans l'une des protéines nécessaires à la production de microARN entraînent le syndrome DICER1, un syndrome rare mais grave, lié au cancer de différents organes et tissus.
Cet article a été publié à l'origine sur le site de Medscape Germany qui fait partie du groupe de Medscape tout comme MediQuality.
Michael van den Heuvel • MediQuality/Medscape Germany